Giriş
Testosteron eksikliği, yetersiz testosteron üretimi sonucu ortaya çıkan ve primer (testis defekti) veya sekonder (hipotalamus/hipofiz yetmezliği) hipogonadizm olarak sınıflandırılan bir klinik bozukluktur. Semptomatik hipogonadizm tanısı genellikle iki ardışık sabah ölçümünde toplam serum testosteron seviyesinin <300 ng/dL olmasıyla konmaktadır. Hastalarda, azalmış enerji, depresif ruh hali ve düşük cinsel arzu gibi semptomlar varsa testosteron tedavisi düşünülmelidir.
Doğal testosteronun oral yolla verilmesi, karaciğerde ilk geçiş metabolizması nedeniyle etkisizdir; bu nedenle ilk oral ajan olan metiltestosteron hepatotoksisite riski taşımaktaydı. Testosteron Undesikanoat ise, testosteronun 17-beta karbonunun esterleştirilmesiyle geliştirilmiş olup, intestinal lenfatik sistem yoluyla emilerek karaciğerdeki advers etkileri büyük ölçüde önlemektedir. Bu çalışmanın temel amacı, belgelenmiş hipogonadizmli erkek hastalarda oral testosteron Undesikanoat ın etkinliğini değerlendirmek ve güvenliğini, yaşam kalitesi değerlendirmelerini 1.62% topikal testosteron jel (AndroGel 1.62%) ile karşılaştırmaktır.
Gereç ve Yöntemler
Çalışma Tasarımı ve Popülasyon: Bu çalışma, hipogonadizmli erkek hastalarda oral Undesikanoat ın etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren, çok merkezli, Faz 3, randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma olarak yürütülmüştür. Çalışmaya dahil edilen hastalar, 18-80 yaş aralığında, semptomatik hipogonadizm tanısı konmuş ve ardışık iki sabah kan örneğinde toplam serum testosteron konsantrasyonu <300 ng/dL olan erkeklerdi. Toplam 315 hasta randomize edilmiş; 210 hasta oral Undesikanoat grubuna, 105 hasta topikal testosteron jel grubuna atanmıştır (2:1 randomizasyon). Başlangıç ortalama serum testosteron seviyesi 205.7 ± 71.6 ng/dL olarak kaydedilmiştir.
Tedavi Protokolü: Oral Undesikanoat grubundaki hastalar, başlangıçta günde iki kez (BID) 225 mg dozunda ve gıda ile birlikte yaklaşık 12 saat arayla tedavi almışlardır. Doz titrasyonu 4. ve 8. haftalarda gerçekleştirilmiştir. Doz, 24 saatlik ortalama serum total testosteron konsantrasyonu (Cavg0-24 h) <300 ng/dL ise 75 mg/doz artırılmış, (Cavg0-24 h) >1140 ng/dL veya maksimum gözlenen serum konsantrasyonu (Cmax) >1500 ng/dL ise 75 mg/doz azaltılmıştır.
Sonlanım Noktaları: Birincil sonlanım noktası, oral Undesikanoat alan hastaların yaklaşık 13 hafta sonra ögonadal referans aralığı (300–1140 ng/dL) içinde (Cavg0-24 h) değerine ulaşma oranıydı. Bu hedefe ulaşmak için minimum kabul edilebilir yüzde %75 olarak belirlenmiş ve %95, 2-taraflı binominal güven aralığının alt sınırının ≥ %65 olması şart koşulmuştur. İkincil sonlanım noktaları arasında (Cmax)’ın belirlenen limitler içinde kalma oranı (tüm hastaların ≥ %85’inde <1500 ng/dL gibi), güvenlik parametreleri (advers olaylar, hematokrit (HCT), lipidler, PSA, karaciğer enzimleri) ve Hasta Bildirimi Sonuçları (PROs) (SF-36v2, PDQ, I-PSS) yer almıştır.
Bulgular
Etkinlik ve Dozlama: Etkililik popülasyonunda (n=151), oral Undesikanoat alan hastaların %87.4’ü (95% CI, 81.7%–92.7%) 13. haftada (Cavg0-24 h)’yi ögonadal referans aralığı (300–1140 ng/dL) içinde göstermiştir. Bu sonuç, belirlenen %75’lik hedefi aşmış ve önceden belirlenmiş etkililik kriterlerini karşılamıştır.
Doz titrasyonu ile ilgili analizler, hastaların %43.5’inde oral Undesikanoat dozunun hiç titre edilmediğini ve %51.8’inde son dozun 225 mg BID olduğunu göstermiştir. Bu bulgular, doz titrasyonu gerektirmeyen 225 mg BID doz rejimini desteklemektedir.
Farmakokinetik Sonuçlar: Farmakokinetik (PK) analiz setinde (n=130), oral Undesikanoat dozundan sonra ortalama serum total testosteron konsantrasyonları 2 saat içinde 300 ng/dL eşiğini aşmış, 4-6 saat sonra zirve konsantrasyonuna ulaşmış ve yaklaşık 12 saat sonra doz öncesi seviyelere gerilemiştir. Doz titrasyonu sonrası 13. haftada ortalama (Cavg0-24 h) 446.4 ± 171.5 ng/dL ve (Cmax 0−24h) 1134.1 ± 526.2 ng/dL olarak ölçülmüştür.
İkincil PK hedefleri arasında, hastaların (Cmax) değerlerinin belirlenen limitler içinde kalması incelenmiştir. (Cmax 0−12h) ve (Cmax 12−24h) için hastaların %89.4’ü <1500 ng/dL limitini karşılamış, ancak (Cmax 0−24h) için bu oran %82.8 olmuştur (hedef ≥%85). (Cmax 0−24h) değeri 1800–2500 ng/dL aralığında olan hastaların oranı %4.6, >2500 ng/dL olan hastaların oranı ise %2.0 olarak saptanmıştır.
Androjen Aracılı Laboratuvar Parametrelerindeki Değişimler: HCT değerlerindeki ortalama değişim 52. haftada oral Undesikanoat ve topikal jel grupları arasında karşılaştırılabilirdi (genel ortalama değişim 2.6% ± 3.4%). Çalışma boyunca HCT >%54 nedeniyle yalnızca 3 hasta çalışmadan çıkarılmıştır (oral Undesikanoat grubunda 2, topikal jel grubunda 1 hasta).
PSA düzeylerindeki ortalama artışlar her iki grupta da benzer ve küçüktü (oral Undesikanoat: 0.2 ± 0.4 µg/L; topikal jel: 0.2 ± 0.2 µg/L).
Serum seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) düzeylerinde belirgin farklılık gözlemlenmiştir. Oral Undesikanoat alan hastalarda SHBG’de ortalama -8.9 ± 9.7 nmol/L düşüş görülürken, topikal testosteron jel alan hastalarda ortalama 2.4 ± 7.9 nmol/L artış saptanmıştır (p < 0.05). Bu düşüş, oral Undesikanoat ın karaciğer üzerindeki minimal ilk geçiş etkisine bağlanmıştır. Serbest testosteron seviyeleri 52. haftada oral Undesikanoat grubunda topikal jele göre daha yüksek bulunmuştur.
Güvenlik Verileri: Güvenlik açısından, tedaviyle ilişkili ciddi advers olay (SAE) veya ölüm bildirilmemiştir. Tedaviyle ilişkili tedavi sırasında ortaya çıkan advers olay insidansı gruplar arasında benzerdi (oral Undesikanoat: %24.3 [51/210]; topikal jel: %22.1 [23/104]). Oral Undesikanoat grubunda en sık görülen tedaviyle ilişkili tedavi sırasında ortaya çıkan advers olaylar akne (%2.9), kilo artışı (%2.4) ve HCT artışı (%1.9) idi. Hiçbir hastada karaciğer toksisitesi göstergesi gözlenmemiştir.
Hasta Bildirimi Sonuçları (PROs): Oral Undesikanoat , SF-36v2’nin mental bileşen özeti (3.82’ye karşı 0.55; p = 0.009) ve mental sağlık (2.91’e karşı -0.10; p = 0.035) ölçümlerinde topikal testosteron jele kıyasla nominal istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha büyük bir ortalama başlangıçtan değişim göstermiştir. PDQ (Psychosexual Daily Questionnaire) ölçümünde ise haftalık negatif ruh hali alanında nominal olarak anlamlı iyileşme saptanmıştır (−0.57’ye karşı −0.20; p = 0.021). Genel olarak, her iki tedavi de libido ve cinsel sıklıkta iyileşmeler sağlamıştır.
Sonuç
Bu Faz 3 çalışması, oral testosteron Undesikanoatın etkinliğini ve güvenliğini yaygın kullanılan topikal testosteron jel ile karşılaştırmıştır. Oral Undesikanoat, başlangıç serum testosteron konsantrasyonlarını %87.4 oranında ögonadal aralığa (300–1140 ng/dL) getirerek birincil etkililik hedefine ulaşmıştır. PK verileri ve doz titrasyonu gerektirmeyen hasta oranı, oral Undesikanoat 225 mg BID sabit doz rejimini desteklemektedir.
Güvenlik profili, oral Undesikanoat ve topikal testosteron jel arasında karşılaştırılabilirdi; HCT değişimleri benzerdi ve klinik olarak anlamlı hepatik advers olaylar bildirilmemiştir. Oral Undesikanoat, topikal jele kıyasla SHBG’de belirgin bir düşüşe neden olmuş, bu da oral uygulamanın karaciğer üzerindeki hafif ilk geçiş etkisine işaret etmektedir.
Her iki tedavi de libido ve cinsel fonksiyonlarda iyileşmeler sunarken, oral Undesikanoat özellikle SF-36v2’nin mental sağlık ve mental bileşen özeti gibi mental parametrelerinde nominal istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sonuç olarak, hem oral Undesikanoat hem de topikal testosteron jel, hipogonadizmli hastalar için iğne veya karmaşık doz titrasyonu gerektirmeyen uygun ve etkili tedavi seçenekleri sunmaktadır.
